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9 r . 1/1953 1
- __~__
P 1i eiL i n g er
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~~~
25
_ _ ~
~ _ _
LiiDt man auf eine Losung der Verbindung mit der roten Halochromie in Kohlenstofftetrachlorid trockenes C h l o r einwirken, YO wird zuerst eine unloslichc Additionsverbindung
ausgeschieden, die bald wieder in Losung geht. Wenn kein Chlor mehr aufgenommen
wird, wird der UberschnB mit trockener Luft entfernt, der Ruckstand in Athor aufgenommen, getrocknet und der Ather verdampft. Es blcibt ein 01 zuriick, daa keine
Halochromie mehr zeigt und mit Tetrachlordithian nicht identisch ist.
6. Hans P l i e n i n g o r :
Die Synthese von Modellsubstanzon fur die
Lysergsaure, I. Nitteilung
[Aus dem Forscliungsleboratorium der Knoll A.-G., Ludwigshafen a. R h. J
(Eingegangen am 7. Juni 1952)
Die Synthese der 1.6-Dimethyl-Fi-[4-methoxy-phonyl]-pyridincarbonsiiure-(3), ihres Tetrahydro- und Hexahydro-Dcrivateu, sowie
einer Hcihe andcrer uterusaktivcr Amine wird bcschrieben.
Vor kurzem wurden synthetischc I-erbindungen mit T'teruswirkung beschrieben, die durch Anlagerung von Acrylsaureester a n substituierte I'henylathylamine hergestellt wurden (I)l ) . Die wirksamsten I'erbindungen haben
Methoxygruppen im Ring und besitzen etwa ein Zehntel der Aktivitlit des
Ergobasins. Zu der Konstitution der Lysergsaure (11),die bekanntlich die
Muttersubstanz aller naturlichen Mutterkornalkaloide ist, besteht nur eine
entferntc Verwandtschaft. Fur die pharmakologische Wirkung kann man annehmen, daO die Methoxygruppen im Kcrn die Indolgruppierung teilweise
ersetzen konnen. Wir versuchten, durch Einfuhrung einer Methylgruppe zu
wirksameren Verbindungen zu gelangen. nurch Anlagerung yon Acrylsaureathylestcr an 2-Methylamino-1- [4-methoxy-phenyl]-propan (111)wurde so die
Verbindung IV hergestellt, die ebenfalls utcrusaktiv ist.
C02C2H,
HJ('-H,C,
,N-CH3
H,C IIc!:R
Die Verbindung IV besitiit ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und wir
haben, urn moglicherweise die Wirkung zu steigern, beide optisch-aktiven
Isomercn hergestellt. Wir gingen hierbei von der optisch-aktiven Base I11
aus, die sich durch fraktionierte Kristallisation ihres weinsauren Salzes erhalten la13t2). 13ei der Anlagerung von Acrylsaureester bleibt die optische Ak.
tivitiit trotz langerer Rehandlung bci erhohter Temperatur erhalten, und wir
I)
R. B a l t z l y , V. D v o r k o v i t z u. A. P. P h i l l i p s , J. Amcr. chem. SOC.71, 1162
p~agl.
2, Nach unvoroffentlichten Vcrsuchen von Dr. G. H i l d e b r a n d t in unserem Laboratorium.
Plieninger: Die Synthese oon Modellsubstanzen
26
[Jahrg. 86
konntcii die beiden optischen Antipoden dcr Verbindung IV als Oxalate kristallisiert erhalten. Die linksdrehende Verbindung zeigte sich der rechtsdrehenden an Wirkung uberlegen.
Alle diese Verbindungen, die durch Anlagerung von Acrylsaureester hergestellt wurden, zerfallen als Hydrochloride in waBriger TAosungwiedcr in
Acrylester und Ausgangsbase.
Iim stabile Verbindungen zu erhalten und miiglicherweise eine Wirkungssteigerung zu erzielen, haben wir wciter die Piperidin-Derivate 1- und VI herpestellt. dic den Ring D der LysergsLure enthalten.
/
'\
In1
CO,C'H,
1.: R
YI: R -C'H,3
H
YIII
\'11
Die Synthese geht aus ron Methyl-p-mcthoxy-benzyl-keton
(\-II),tlas sioh
mit Formaldehyd und Piperidinhydrochlorid in guter Ausbeute zu der Mannich-Base \-I11koridensieren 1fiBt. Die Base wird mit einem Molekul Dimethylsulfat umgesctzt und das nicht isolierte quartare Salz mit Kaliumcganessigester
umgesetzt. Hierbei tritt Austausch nach Mannich zu dem Cyanketori I X unter Abspaltung 1-011 Methylpiperidin ein.
IS
X
SI
Solche Cyanketone lassen sich durch katalytische Hydrierung in PiperidinDerivate iiberfuhren 3-6). Auch bei IX erfolgte Reduktion unter Bildung des
6-Methyl-A-[4-methoxy-phenyl]-piperidin-carbonsaure(3)-methylesters(V) ,der
sls Oxalat kristallisiert werden konnte. Dabei trat Umesterung ein, da in
Methanol hydriert wurde. oberraschenderweise entsteht. nebenher in nicht
unerhehlichen Mengen das entsprechende Pyridin-Derivat. Es wurde in Form
der schon kristallisierten freien Saure X identifiziert. Piperidin- und PyridinVerbindung lassen sich dank ihrer verschicdcnen Basizitat leicht voneinander
trennen.
Einen Hitiweis dafiir, daS bei einer derartigen Reduktion ungesiittigte Verbindungen
auftreteri konnen, haben Arbeiten von V. Bockolheide und S. R o t s c h i l d 7 ) sowie in
~~
.
A. Wohl 11. R. Maag, Rer. dtsch. chem. Ges. 4.3, 3280 [1910].
4, H. H e n e c k a , Angew. Chem. 60, 59 [1948].
), H. H e n e c k a , Chem. Rer. 82, 104 [1949].
N. F. A l b e r t s o n , J. Amer. chem. SOC.52, 2.594 [1950].
7, J. Amcr. rhem. SOC. 71, 879 [1949].
3,
jiingster Zeit von N. F. A l b e r t s o n 8 ) und R. Kal l i s ch n i ggp) ergeben. Es scheint damit, als ob dieser lteaktion eine allgemeinere Bedeutung zukommt.
Durch die Wahl des Katalysators und der Temperatur kann man das Verhiiltnis
Piperidin- zu Pyridin-Verbindung variieren. Iianey-Xickcl begunstigt das Entstehen der
erstgenannten, Raney-Kobalt das der letztgenann ten Verbindung.
Die Bildung der Pyridin-Verbindung konnte man sich durch intramolekulare Wasserstoffverschiebung und Wasserabspaltung aus dem Cyankcton IX vorstellen. Eine Hydrierung ist formal nicht notwendig, und doch gelingt die Reaktion nur bei Gegenwart
von Wasserstoff. Es ist daher eher der Reaktionsmechanismus anzunehmen, wie ihn H.
H e n e c k a s) vorschliigt, wonach die erste Stufe in einer Hydrierung der Nitrilgruppe zum
Aldimin besteht und in diesem Stadium bereits Ringschlul3 zu einem Dihydropyridin erfolgt. Von hier a m kann Disproportionierung zum Piperidin- und Pyridin-Derivat erfolgen. Unsere Beobachtung ist somit eine Bestiitigung der Heneckaschen Vorstellung.
Mit Dimethylsulfat erhielten wir aus X das schon kristallisierende Methosulfat, dessen Hydrierung mit Platinoxyd in guter Ausbeute zum Ziel der
Synthese (VI) fuhrt,e. Diese Verbindung ist natiirlich auch als Salz in wa8riger
Losung stabil.
Auch von der Yiperidin-Verbindung V aus kann V I durch Methylierung
mithls Dimethylsulfats - allerdings in sehr schlechter Ausbcute - erhalt,en
werdcn.
:Bei den Verbindungen V und V I kann man wegen der drei vorhandenen
Asvmmetriezentren drei Racemate erwarten.
Da wir aber aus den.entsprechenden Basen in guter Ausbeute krist. Oxalate
erhielten, deren Schmelzpunkte sich beim Umkristallisieren nur wenig veranderten, mu8 man annehmen, da13 vorwiegend nur ein Racemat bei der reduktiven Cyclisierung entstanden ist. Es handelt sich hierbei um eine energiereiche und daher verhaltnismafiig unbestiindige Form, wie sie bekanntlich ijfter
bei Hydrierungen beobachtet wird.
Rei der Destillation der Base V bei mLDigem Vakuum und daher zu hoher
Temperatur (220O) stellten wir eine ITmlagerung fest und konnten danach kein
krist. Oxalat mehr fassen. DaB keine Zersetzung eingetreten ist, zeigt das
folgendc Verhalten : Verseift man die erhitzte Base zur freien Piperidincarbonsiiure und acetyliert am Stickstoff, so erhalt man eine Acetyl-Verbindung X I ,
die nach zweimaligem ITmkristallisieren in feinen Na.deln vom Schmp. 20To
erhalten wird.
Verseift man dagegen die Base, von der wir das Oxalat, kristallisieren konnten, und acetyliert, so erhiilt man eine isomere Siiure vom Schmp. 209-210°, die
aber in derben Prismen kristallisiert. Sie ergibt mit der obigen Siiure cine
Schmclzpunktserniedrigung auf 180O.
Durch die hohe Temperatur ist anscheinend ein stabileres Oemisch von
Hacematen entstanden, Ivobei wir nicht missen, a n welchem C-Atom Umlagerung erfolgt ist. Yon der Lysergsiiure (11),die in ihrem R'ing D unseren Verbindungen iihnlich ist, wissen wir, daB an dem C-Atom, das die Carboxygruppe
triigt, leicht sterische Ilrnlagerung eintritt (Lysergsaure + Isolysergsaure) ;
moglicherweise ist das bei uns auch der .Fall.
~.
8)
9)
...
~
J. Amer. chem. SOC. 74, 249 [1952].
Rislrer unveriiffentlichte Versiiche.
P l i e n i n g e r : Die Synthese von Modellsubstanzen
28
.
__
~
__
___
[Jahrg. 86
.
___
Da die Verbindungen V und VI auf den Kaninchenuterus in situ auch niir
einc verhaltnismaflig schwache Wirkung ausiiben, wurde versucht, der Lysergsaure-Konstitution naherzukommen. Bekanntlich tritt bei den hydriertcn
Mutterkornalkaloiden die Uteruswirkung zugunsten der sympaticolytischeri
Wirkung zuriick. In der Annahme, dafl die literuswirksamkeit auch bei unseren Modellsubstanzen durch die Doppelbindung in 3.4-Stellung gesteigert
wircl, haben wir die i'erbindung XIV und XV nach dem folgenden Formelschema synthetisiert. Vorher hattcn wir vergeblich vcrsucht, die I'yridin-Vrrbindung X bzw. ihr Methosulfat partiell zu hydrieren.
C0,R
XI11
C0,R
H,7
';.- @N-CTT,
\HZ
p-Jf i4hoxy-p henyl~-
magimsiumbrumid
>
I!,
Ir,:
~
>,
-\I12
'K -(!H:j
Thioiiylahlurid
Pyridin
7
XV
\
CO R
(HI
If,CO.II((.'G OH CH,
XIV
CH,
H,C!O.lT,C,
C!O,R
I I c .H,
'N--.CH,
(,M
\-:.
/
II,co .H,c~,
./
\
CH,
SV1
iV-Methyl-alaniriester wird in bckaniiter Weise mit. Formylbernsteiiisiiureester umgesetzt 10) nnd clas Kondensationsprodukt mit Raney-Xickel hydriert..
Die hydriertc Base kondensiert sich unter dem EinfluB von Natriumat,hylat
in Toluol zum Ketoester XI1 und gibt unter Ketonspaltung mit verdunnter
Minerilsiiure und nachtriiglicher Veresterung den Piperidonester XIII. Diesc
I'erbindung ist ein gelbes 0 1 von hasischeni Geruch.
Die Einwirkung von p-Methoxy-phenyl-magnesiumbromidll)
auf eirien
Uberschufl a n Ket,aester fiihrt zu dem nicht kristallisierenden tert. Alkohol
XI\' wobei die grofierc Reaktionsfiihigkeit der Ketogruppe gegeniiher der
I") C. A. G r o b 11. .P.Ankli, Helv. cliim. Acta 92, 2010 [1949].
Die Herstellung d. AnisS.I-Grignttrd-Losungmachte anfangs gro5e Schwieriglieiten.
Sic iut von L. H. Welsh u. K. L. Drake, J. Amer. chem. SOC.60, 69 [1938], ohne naliere
Anwcisungen fur die Darstellung beschrieben worden. Die Kcaktion ist aber nach unscrer
Erfahrung nur durchfuhrbar, wenn man den im Vcrsuchsteil beschriebenen Kiinstgriff,
eino Aktivierung des Magncsinms mit Mcthyljoditl, anwendet,.
' I )
Nr. 1/1953]
.___
.
fiir die L?ysergsanre (I.)
29
Estergruppe ausgenutzt wird. Durch Wasserabspaltung mittels Thionylchlorids in Pyridin12) erhiilt man in maI3iger Ausbeute ein schon kristallisiertes Oxalat der Formel XV bzw. XVI. Eine Ent,scheidung, in welcher Richtung die Wasserabspaltung erfolgt ist, steht vorlaufig noch am. Die Verbindung zeigte sich in ihrer pharmakologischen Wirkung den gesattigten Derivaten
V und V I deutlich uberlegen.
Hrn, Dr. 11. K a l l i s c h n i g g binich fiir wertvollc Anregungen zuDank ~erpflichtet.
Beschrcibung der Versuchels)
-
3- [ N - M e t h y l N - (4-methoxy-phenyl-propyl-(2))-aniino]-propionsaurea t h y le s t e r (IV): 50 g 2-Met h y l a m i n o - 1 - [ 4 - m e t h o X y p h e n y I ] - p r o p a n (111)werden mit 100 ccm A c r y 1siiu reiit h y l e s t e r und etwas Hydrochinon 5 Stdn. unter RiickfliiD
erhitzt. Dcr uberschuss. Acrylester wird i.Vak. abgedampft und der Ruckstand in verd.
Salzsaure gcliist. Von nicht basischen Anteilen wird durch Ausat.hern abgetrennt. Die
saure Losung wird mit Soda alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdanipfen des Athers bleiben 60 g eines R,uckstaiides, der bei 1350/10-2Torr destilliert werden kann.
C,,H,,O,N (279.4) Ber. C 68.79 H 9.01 N 5.01 Gef. C 68.94 H 8.92 N 5.02
Das O x a l a t schmilzt bei 139-140O.
Die optisch-aktivcn Verbindungen werden analog aus den optisch-aktiven Ausgangsbasen hergestellt; [a]'l;l: 23 (als HCI-Salz gemessen).
H y d r o c h l o r i d d e s 1 -Piperidino-2-[4-methoxy- p h e n y l J b u t a n o n s - (3)
(VIII): 164 g Methyl-p-methoxy-benzyl-keton
(VII) werden mit 121 g P i p e r i d i n h y d r o c h l o r i d und 120 ccm etwa 25-proz. Formalin-Losung in einem warmefesten
Exsiccator auf dem Wasserbad i.Vak. erhitzt. Das Wasser destilliert a b und der Ruckstand wird homogon; nach kurzer Zeit emtarrt er vollstandig. Aus vie1 Aceton sch(ine
Kadeln vom Schmp. 165O.
C,,H,OJ-HCI
(297.8) Ber. C 64.53 H 8.12 K 4.70 C1 11.90
Gef. C 64.41 H8.15 S 4.70 CI 11.97
:i-Keto-4-[4-methoxy-phenyl]-2-cyan-capronsaureilthylester
(IX): Man
lost 30 g des vorstehend beschriebenen Hgclrochlorids von V III in moglichst nenig
Wasser und verwandelt mit Soda-Losung in die B as e. Diese wird in &her aufgenommen und die Losung gut getrocknet. Nach dem Verdanipfcn des Athers nird mit
100 ccm absol. Alkohol verdiinnt und unter Kuhlung und Ruhren bei 2630° I/,,, Mol
D i m e t h y l s u l f a t zugegeben; dann laat man 1 Stde. bei 20° stehen. In diese Losung
gibt man auf einmal eine Suspension von K a l i u m c y a n e s s i g e s t e r (aus 5.6 g Kalium und
11.5 g Cyanessigester in 250 ccm Alkohol). Beim Zusammengeben tritt lebhafte Reaktion
und Steigerung der Temperatur auf 50° ein; anschliel3end wird noch 30 Min. auf dem
M'asaerbad erwarmt. Nach dem Abkuhlen fiillt reichlich N a t r i u m m e t h o s u l f a t &us,
das abgcsaugt wird. Das Filtrat wird i.Vak. weitgehend cingeengt, mit Chloroform versetzt, die Chloroform-Losung grundlich mit Wasser und vcrd. SLurc ausgeschiittelt und
das Losungsmittel verdampft. Es bleiben 25 g eines dickcn 01s zuruck, wclches bei 140 bis
l.50°/10-2
Tom destilliert wird.
C,,H,,O,N (289.3) Ber. N 4.84 Gef. pu' 5.00
6 - M e t h y l - 5 - [4-methoxy-phenyl]-piperidin-carbonsiiure-(3)-methylester
(V): Man lost 50 g des im vorstehenden Versuch beschriebenen C y a n k c t o n s I X in 40 ccm
Methanol und hydriert bei 115O mit 7 g methanolfeuchtem R.aney-Nickel(lO0Atu Wasserstoff); nach 20 Stdn. ist die Wasserstoff-Aufnahme becndct. Kach dem Abkuhlen wird
der Aut.oklaven-Inhalt filtriert und eingedampft. Der R.iickstand wird mit 50 ccm Ather
-
-
I2) W. C. S t o l l , C h . J. M o v e t 11. Ch. F r e y , Helv. chim. Acta 38, 1194 [1950].
Die Mikroanalysen wurden in unserem Mikroanalyt. Laboratorium, Leitung lk.
F. F i s c h e r , durchgefuhrt.
1,)
30
Plieninger: Die Synthese oon 'Modellsubslanzen
[Jahrg.86
vcrsetzt und noch vorhandenes Methanol mit Weaser ausgeschuttelt. Nun zieht man mit
verd. Esaigsirure die ,,Piperidin-Fraktion" aus. Diem eseigsaure Lijeung wird mit Aktivb h l e geund die B ~ M
mit Kaliumcarbonat in Freiheit geaetzt. Das abgeechiedene
01 wird in Ather aufgenommen und nach dem Trocknen und Verdampfen dea Athers bei
155-160°/10-3 Torr. destilliert; Ausb. 12 g. Die Bese w d e ale Oxalat zur Kriatallisation gebracht; Schmp. 183-1840.
C,&O8N~CZHzO4(353.4) Ber. C 57.78 H 6.56 N 3.96 Gef. C 67.80 H 6.63 N 3.99
6-Methyl-5-[4- methoxy-phenyl] - p y r i d i n - c ~ r b o n s i i u r-e(3)(X):Bei dern
letzten Versuch sind die ,,Pyridinanteile" in dem Ather geblieben. Dieser Ather wird verdampft und der Ruckstand mit alkohol. Natronlauge unter Ruckf€uB erhitzt, bia allwaaerlijelich geworden iat. Die alkal. Lasung wird mit Tierkohle geklht und mit Essig&ure ange&uert. Der ausfallende schmierige Niederschlag wird in Ather aufgenommen,
aus dem beim Stehen etwa 5 g Pyridincarbonsiiure X kristallisiert ausfallen; Schmp.
2540.
C14Hm08N(243.3) Ber. C 69.12 H 5.39 N6.76 Gef. C69.20 H 5.43 N6.72
1 .6-Dimethyl-5- [ 4- methoxy - phenyl] - 3 - carbomethoxy - pyridinium-methosulfat: 5 g der vorstehend beschriebenen Carbonsiiure X werden in methylalkohol.
SaMure 80 lange unter RuckfIuB erhitzt, bie vtillige Auflijeung eingetreten iet. Der uberschiise. Alkohol wird eingedampft und der Ruckstand mit Soda-Lasung behandelt. Die
abgeschiedene Baae wird in &her aufgenommen und getrocknet. Nach dem Verdampfen
des idthers bleibt ein Sirup zuriick, der mit 2.5 ccm Dimethylsulfat vermischt wid.
Beim Erwiirmen auf dem Weaserbad tritt bald K r i s t a h t i o n ein; aus Methanol und
Ather farblose Nadeln vom Schmp. 1930.
4,H,O,NS (383.4) Ber. (263.26 H6.52 N3.66 Gef. C53.14 H5.68 N3.69
1.6-Dimethyl- 5 - [4 - methoxy - phenyl] - piperidin - carbonsiiure - (3)- m e t h y l e s t e r (VI):1.8 g dea vorstehend beschriebenen Methosulfats werden in Methanol,
gelijet und mit Platinoxyd bis zur Aufnahme von 360 ccrn Waaerstoff hydriert; dann wird
fltriert und eingedampft. Die Base wird durch Soda-Lijsungin Freiheit geaetzt und dann
in Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen wird zu der &,her-Lasung eine Liisung von
450 mg waaerfreier Oxaleiiure in 2 ccm Methanol zugegeben. Das zuerst als 01 ausgefallene 0 x a 1a t von VI kristahiert beim Reiben; aue Methanol derbe, farbloee Nadeln
vom Schmp. 191O.
C1&OJ?*Cs&O4 (367.4) Ber. C 58.85 H 6.86 N 3.81 Gef. C 58.81 H 6.89 N 3.79.
6-Methyl-5-[4 - methoxy - p h e n y l l - 1 -acetyl-piperidin-carbons&ure-(3)
(XI):Man erhitzt 10g der Piperidinbase V mit alkohol. Natronlauge kurze %it unter
RuckfluB. Nachdem ellee weaserlijelich geworden iet, wird mit Waeser verdiinnt und die
Mischung unterhalb 100 mit 5 ccm Eseigsiiureanhydrid behandelt. Beim AnSauern
allt ein 01 am, daa bald kristallisiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Alkohola
erhiilt man derbe, farblose Prismen vom Schmp. 209-2100.
Fiihrt man den gleichen Versuch bei einer ,,Pipridinbaae" durch, die bei der DestiUation auf etwa 2200 erhitzt worden ist, 80 erhiilt man nach der gleichen Aufarbeitung feine
Nadeln vom Schmp. 207O; Misch-Schmp. 1800.
C&,O,N
(291.3) Ber. C 66.98 H 7.26 N 4.81
Gef. C 65.95 H 7.29 N 4.85 (Priip. v. Schmp. 210O)
Gef. C 65.90 H 7.31 N 4.84 (Priip. v. Schmp. 207O)
Kondensationeprodukt von N-Methyl-alanin-iithylester m i t Formylbernsteinsiiure-iithylestern: 280 g Formylbernsteinseure-&thylester werden
in 800 ccrn reinem Benzol gelijet und 181 g N-Methyl-aleninester unter Ktihlung zugegeben. Das entstandene Waeser entfernt man durch Abdestillieren des Benzols; der
Ruckstand wird fraktioniert:
Vorlauf bia 130°/0.3 TOIT42 g Hauptfraktion lp6160°/0.4 Torr 309 g.
Hydrierung des Kondensationsproduktes: 286 g des vorstehend angegebenen
Kondeneationsproduktes werden in 700 ccm Essigester gelijet und mit 300g RaneyNickel bei 140-1500 und 100 Atu Waeeerstoff hydriert. Nach dem Filtrieren wird die-
Nr. 1/1953]
~
jiir die Lysrrgsaure
~
~
(I,)
-~
~~~~
31
.-
basische Lijsung mit verd. Salzsaure mehrmals extrahiert und hieraus mit festem Kaliumcarbonat die Base in der Kiilte in Freiheit gesetzt. Nach grundlichem Ausathern wird
uber Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ather hinterliiot beim Verdampfen 106 g Base, aus
der man 81 g reine h y d r i e r t e B a s e vom Sdp. o.4 120-1350 erhiilt.
1 .2 D i m e t h y 1- p i p e r i d o n - ( 3 ) c a r b o n s ii u r e - ( 5 ) - a t h y le s t e r (XIII) : Eino Natriumiithylat-Losung aus 9 g Natrium in 200 ccrn absol. .4lkohol wird i. Ggw. von 300 ccm
Toluol eingedampft und unter krilftigem Ruhren 80 lange nenes Toluol zugegeben, bis
aller Alkohol durch Toluol verdriingt ist. Auf die zuriiokblcibende Aufschlammung von
Xatriumiithylat liiBt man bei der Siedetemperatur des Toluols 81 g der im vorstehenden
Versuch beschriebenen B a s e langsam unter ltuhren zutropfen. Infolgo der Abspaltung
von Alkohol fitllt die Siedetemperatur der Toluol-Losung. Die R,eaktion ist beendet, wenn
wieder eine Temperatur von 1100 crreicht wird.
Das entstandene Enolat wird mit 100 ccm konz. Salzsaure unter RucMufi zum Sieden
erhitzt, bis eine Probe mit Eisen(II1)-chlorid keine Rotfilrbung mehr gibt. Vom ausgefallenen Illatriumchbrid wird abgesaugt und daa Filtrat i.Vak. vollstiindig eingeengt. Uer
Ruckstand wird mit Alkoliol und Toluol so lange am Sieden gehalten, bis alle Wasserspuren vcrdrkngt sind. SchlieBlieh wird mit 500 ccm absol. Alkohol verdiinnt und Chlorwasserstoff bie zur Sattigung eingeleitet. Nach 40 Stdn. wird die alkohol. Losung i.Vak.
bei gowohnlicher Temperatur zur Trockne eingodampft, der Ruckst,and mit Eis und Kaliumcarbonat versetzt und der sich abscheidende P i p e r i d o n e s t e r XI11 in Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen iiber Kaliumcarbonat und Abdestilliercn dcs Athers w i d
der Piperidonester destilliert. Sdp.,, 15&103O; Ausb. 35 g.
C,,H,,O,N (199.2) Ber. C60.27 H 8.59 N7.03 Gef. C60.88 H8.89 N 6.60
3 - O x y - 1.2 d i m e t h y l - 3 - [ 4 - m e t h o x y p h e n y l ] p i p e r i d i n c a r b o n s a i l r e (5)- a t h y l e s t e r (XIV): 9 g Magnosiumspane werden in einem 500-ccm-Dreihalskolben
mit 60 ccm absol. Ather uberschichtet und rnit 15 g Methyljodid zur Reaktion gebracht.
Wenn die Reaktion nachgelassen hat, wird alle Fliissigkeit durch Stickatoff herausgedriickt
und mehrmals mit absol. Ather nachgespult. Zu dem so aktivierten Magnesium gibt man
jetzt 50 ccm hither und 30 ccm p - B r o m- an i s o l . Nach kurzer Zeit tritt heftige Reaktion
ein; nacli 2 Stdn. ist sic zu Ende. Die erhaltene Losung, aus der sich die Grignard-Verbindung olig absetzt, wird unter starkem Ruhren unter Stickstoff in eine Lasung von 24 g
P i p e r i d o n e s t e r XI11 in 100 ccm hither eingotropft; die Magnesium-Verbindung scheidet
sich feinflockig ab. Nach 1 Stde. wird mit Ammoniurnchlorid-Losung versetzt und griindlich ausgeathert. Xach dem Wasohen mit Wasser wird der Ather mit vord. Siiure ausgczogen und die erhaltene C a r b i n o l b a s e XIV unter Eiszusatz mittels Kaliumcarbonats
wieder frei gemacht. Der Atherruckstand betrrigt 22 g ; boi der Destillation erhalt man
neben 7 g Vorlauf 10 g einer Fraktion von Sdp.,:, [email protected]
C,,H,,O,N (307.2) Ber. C 66.44 H 8.17 N 4.56 Gef. C 65.40 H 7.89 N 4.93
1.2 - D i m e t h y l -3- [4 - m e t h o x y - p h e n y l ] -A3(bzw. A 2 ) - p i p o r i d e i n - c a r h o n s i i u r e - ( 5 ) - a t h y l c s t e r (XV bzw. XVI): Man tragt 10 g C a r b i n o l b a s e XIV unter
starker Kuhlung mit Aceton-Kohlensiiure in ein Gemisch von 5 ccm Thionylchlorid und
20 ccm reinstem Pyridin langsam ein. Trotz der Kuhlung steigt die Temperatur auf ROO
an und die Mischung wird dunkel. Danach werden nochmale 4 ccm Thionylchlorid in
15 ccm Pyridin zugogeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, wobei ein brauner, flockigor Niederscblag ausfrillt. Kach Zugabe von etwas Kohle wird filtriert. Das Piltrat wird unter Kuhlung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die entstandone
B a s e ausgeiithert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des hithers bleiben 5 g Base
zuruck. Durch Zugabe von 0.7 g Ox al s i i u r e in 6 ccm Alkohol erhalt man nach liingerem
Stehenlassen bei 00 Kristalle des O x a l a t s von XV bzw. XVI, die nach einmaligem Umkristallisieren bei 129O schmelzen.
C,,H,O,N.C,H,O, (379.3) Ber. C 60.14 H 6.64 N 3.69 Grf. c' 59.80 H 6.61 X 4.90
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